Междисциплинарный коллектив исследователей из Института общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН, Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, и МИРЭА – Российского технологического университета провел уникальное сравнительное исследование органических и неорганических молекулярных платформ для создания противовирусных препаратов. Ученые выяснили, какой из подходов эффективнее против современных штаммов гриппа А(Н1N1) (вирус, вызвавший пандемию 2010 года), и нашли способ обойти маркерную мутацию вируса. Работа опубликована в журнале ChemMedChem https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cmdc.202501051.
Проблема лечения гриппа сегодня стоит как никогда остро: более 95% циркулирующих штаммов устойчивы к классическим препаратам на основе природного соединения адамантана (римантадин, амантадин) в основном из-за мутации S31N (замена серина на аспарагин в 31-м положении) в ионном канале, образованном белком М2 вируса гриппа А, который локализован в оболочечной мембране. Мутация изменяет структуру канала так, что лекарственные препараты адамантана перестают блокировать его функционирование, т.е. вирус ускользает от воздействия лекарств «старого поколения», т.к. их молекула более не соответствует строению белка М2.
Существует острая необходимость создания нового поколения соединений с противовирусной активностью. Ученые из Москвы пошли дальше простого синтеза новых веществ. Они создали серию гибридных конструкций, взяв за основу два принципиально разных типа «каркасов» (скаффолдов): классический адамантан — органический углеводород, известный своей способностью проникать сквозь мембраны, и декагидро-клозо-декаборатный анион (неорганический кластер) – полиэдрический анион бора, который принципиально чужд для живых организмов. К этим каркасам исследователи присоединили через специальные линкеры различные аминокислоты (триптофан, гистидин, метионин), чтобы найти идеальную «боеголовку» для поражения вируса.
Эксперименты, проведенные на клеточных культурах с актуальными штаммами вируса гриппа A/H1N1 – A/Moscow/78/2020 и A/Cheboksary/125/2020 – дали однозначный результат: лучше всех показало себя соединение на основе адамантана с природной аминокислотой L-триптофаном (Trp). Оно полностью подавляло размножение вируса в концентрации всего 0.5 мкг/мл. Для сравнения, аналоги на основе L-гистидина (His) были в 10 раз слабее, а соединения с L-метионином (Met) и аланин-2-оксопирролидоном (Pld) и вовсе оказались малоэффективными.
Исследование прокомментировала ведущий научный сотрудник Лаборатории химии бора и гидридов ИОНХ РАН, доктор химических наук Варвара Владимировна Авдеева: «Компьютерное моделирование взаимодействия вещества с белком-мишенью раскрыло секрет преимущества триптофан-содержащего соединения: молекула с триптофаном в канале вирусного белка М2 принимает особую «шпилькообразную» форму, которая идеально перекрывает пору канала и блокирует транспорт ионов водорода. При этом лекарство «не замечает» мутации S31N и успешно ингибирует репликацию даже устойчивых штаммов вируса гриппа А».
Но главная интрига исследования — прямое сравнение двух носителей. Оказалось, что у каждого из них есть свои преимущества.
Адамантан – это природный мембранный «проникатель». Благодаря липофильности он великолепно доставляет активную молекулу прямо к вирусной мишени, что и обеспечило рекордную эффективность триптофанового производного.
Бороводородный кластер – «невидимка» для вируса. Поскольку бор не встречается в организме млекопитающих в таких формах, у вируса нет эволюционных механизмов защиты от него. Это значит, что к борным препаратам гораздо сложнее выработать устойчивость. К тому же, в отличие от плохо растворимого адамантана, соединения бора в виде солей щелочных металлов отлично растворяются в воде, что упрощает создание лекарств.
Бороводородные аналоги с триптофаном и гистидином хоть и уступили в чистой эффективности (IC₅₀ = 1.0–2.5 мкг/мл), но показали высокую стабильность. Данные соединения обладают более сложным механизмом действия: они не только блокируют вирусные каналы, но и защищают клетки от окислительного стресса.
Ученые не просто синтезировали новые вещества, а напрямую сравнили два фундаментально разных подхода к дизайну лекарств. По словам соавтора ведущего научного сотрудника ФГБУ НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России кандидат биологических наук Тимура Мансуровича Гараева, адамантан – это быстрый и точный курьер, а бороводородный кластер – скрытый агент, против которого у вируса нет иммунитета. Цель работы заключалась не в выборе одного победителя, а в создании комбинированной терапии, где адамантан доставит вещество, а борный кластер обеспечит инвариантность противовирусного действия, не давая вирусу шанса на развитие устойчивости.
Работа открывает новые горизонты для создания препаратов не только против сезонного гриппа, но и против потенциальных пандемических штаммов и других РНК-содержащих вирусов. Следующий этап работы – разработка прототипов комбинированных лекарств, объединяющих лучшие свойства органических и неорганических молекулярных платформ.
Исследование выполнено при финансовой поддержке Минобрнауки России в рамках государственного задания ИОНХ РАН.
Источник: Timur M. Garaev, Ilya I. Yudin, Natalya V. Breslav, Elena I. Burtseva, Tatyana V. Grebennikova, Evgenii Yu. Matveev, Elizaveta A. Eshtukova-Shcheglova, Varvara V. Avdeeva, Konstantin Yu. Zhizhin. Boron Clusters Versus Adamantane: A Comparative Study of Inorganic and Organic Scaffolds Against Resistant Influenza A. ChemMedChem. V. 21, e202501051. https://doi.org/10.1002/cmdc.202501051
Учет результатов постановки экспериментов in vitro методом иммуноферментативного анализа (автор фото Тимур Гараев)